宫颈高危型HPV持续感染危险因素的研究进展
【摘要】：高危型人乳头瘤病毒(high risk human papillomavims，HR-HPV)感染是宫颈癌前病变及其癌变的病因之一。现已证实HR-HPV持续感染是宫颈恶性肿瘤明确的高危因素。遏制导致HR-HPV感染的危险因素，就有可能阻断其持续感染，从而降低宫颈癌的发生及发展。现就导致宫颈HR-HPV感染的危险因素综述如下。
【关键词】人类乳头瘤病毒；持续感染；宫颈癌；危险因素
在世界范围内，宫颈癌是一个造成人类身体、精神、性和财富损失的重要的个人和公共健康问题。当前在发展中国家中存在着世界85%的宫颈癌患者。如在沙哈拉以南的非洲，宫颈癌是该地区导致死亡和公共健康问题的主要疾病。
世界卫生组织(WHO)已在1996年将引发宫颈癌的根本性致病因子确认为HPV。现已明确了HR-HPV持续感染是宫颈癌前病变和宫颈癌的高危因素。但目前对HPV“持续性感染”的定义尚未完全统一。多数学者认为当HPV侵袭了宫颈基底层细胞时，在问隔4～6个月或6～12个月的相邻两次随访中，同一患者宫颈HPV检查均显示阳性且为同种类型，则称为此种类型的HPV持续性感染。从HPV感染到发展为宫颈癌历经四重奏：宫颈HPV感染、宫颈上皮细胞病变、宫颈癌前病变、浸润癌。这是一个由渐变到突变，量变到质变的漫长进程，大约需历经25～30年的时间。然而HPV感染不一定都引起细胞学异常，也并不是所有HPV感染均发展为宫颈癌，人体自身具有一定自然清除HPV的能力，对于低危型HPV的清除约需3个月～2年不等，但目前缺乏针对高危型HPV自然清除时限的报道。
多年来，对宫颈高危型HPV持续感染病因学方面的探索中发现了很多与其相关的危险因素，总体可归纳为以下三大要素：1)遗传因素的报道及研究罕见；2)行为信息学指标：如吸烟、初次性行为年龄过早、多孕多产、性生活紊乱等；3)人口学指标：如年龄、经济收入等。其中行为因素和部分人口学指标是可控的。所以，深入了解宫颈感染HPV相关危险因素的研究进展，采取相应干预措施，阻断上述因素发生，有利于从病因预防(即一级预防)角度降低宫颈癌前病变和早期癌变的发生发展。故WHO已明确指出在人类所有恶性肿瘤中，宫颈癌是目前唯一可以预防的。
1行为信息学指标
1.1吸烟与HR-HPV
现有研究认为，吸烟年限、首次吸烟年龄及每天吸烟量均与宫颈癌的发生干系重大。有资料认为宫颈黏液中的尼古丁、可铁宁、烟草代谢物亚硝胺等高浓度蓄积，将宫颈黏膜上由T淋巴细胞和Langerhan细胞组成的一张广泛的免疫细胞介导网络破坏，并诱导DNA损伤使宫颈移行带细胞分裂和增生速度加快，宫颈柱状上皮的免疫防御功能遭到摧残，易致HR-HPV持续感染，同时可能因为其导致了基因甲基化，而使局部癌变或者作为化学致癌原增强一些病毒(如HPV)的致癌作用。
1.2性行为与HR-HPV
不良性行为是宫颈感染HPV的重要因素之一，也是宫颈癌年轻化的主要诱因。初次性行为年龄过早、性生活混乱、多个性伴侣、性卫生较差等性行为因素与宫颈HR-HPV感染休戚相关。
在英国，首次性生活年龄≤17岁发生宫颈癌的风险是首次性生活年龄≥20岁的2～3倍。在发展中国家，首次性生活年龄≤16岁发生宫颈癌的风险是≥21岁的2.4倍。年轻女性，特别是因生殖道发育未完全成熟，宫颈黏膜对致癌物作用敏感的20岁以下者，其免疫系统未被致敏，对外界病毒的抵抗力弱，从而易致HPV侵袭感染，当HR-HPVDNA整合到宿主染色体后，两种致癌蛋白被E6和E7基因编码产生，这是高危型HPV致细胞恶变的主要原因。一些国内外研究发现，经期性交、不良的卫生状况(如性生活前后不清洗外阴者)感染HPV的风险也会增加。
此外，高危男性也是宫颈HR-HPV感染发生因素之一的这一观点也受到国内外学者的广泛关注，认为性伴侣有生殖器肿瘤，如阴茎癌、肛门癌等，与其宫颈感染HPV感染密切相关。
1.3避孕方式与HR-HPV
Hogewoning CJA等研究发现，使用避孕套可以清除HPV感染及促使宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial ne-oplasia，CIN)的回退，使用避孕套2年者，其CIN的累积消退率为53%，HPV清除率为23%；未使用避孕套者，其CIN的累积消退率为35%，HPV清除率为4%。避孕套的屏障作用可阻断HPV的传播，故避孕套的使用是降低HR-HPV感染的保护因素。
含有雌激素的口服避孕药可刺激宫颈上皮的异常增生，可能使HPV感染的机会增加2～3倍。持续使用达5年以上者，HPV持续感染的危险性会增加，而且患宫颈癌风险增加了4倍。尚未见宫内节育器、皮埋避孕、结扎等避孕方式与HPV感染的相关报道。
1.4孕产次与HR-HPV
早孕、多孕、多产等是宫颈HR-HPV感染的危险因素。胡杏军等总结，可能上述行为刺激并损伤宫颈，导致宫颈上皮发生异常增生；加之妊娠期雌激素水平增加、免疫功能低下、免疫耐受局部生理状态改变等易致HPV病毒感染。多次人工流产术易对宫颈造成机械性损伤，引起宫颈移行带鳞状上皮化生，在修复过程中受到HPV感染等不良因素的長期刺激形成肿瘤。
1.5生殖道各种炎症、性传播疾病与HR-HPV
由于伴有支原体、衣原体、淋球菌、假丝酵母菌、梅毒螺旋杆菌、HIV等病原菌感染，易使宫颈表面形成炎症和溃疡而致宫颈黏膜屏障崩溃，从而极易通过微小破损的HPV病毒侵入并储存于上皮基底层，并遵循宿主角质化细胞的分化过程，同时宫颈上皮组织因这些感染而受损，进一步降低了阴道局部免疫力，使HR-HPV感染持续。
1.6精神状况与HR-HPV
很多调查显示，HPV感染的多数患者或有压抑、愤怒等不愉快的经历，或处于萎靡不振的精神中，或长期处于高压的环境里，均易造成机体免疫功能紊乱，对病毒丧失抵抗力，再加上孤独冷僻、郁郁寡欢等不良性格，使机体对HPV的侵袭毫无防御。
2人口学指标
2.1年龄与HR-HPV
多数观点认为，年轻患者对宫颈HPV感染多为一过性，而年龄较大患者更易发生持续感染。可能与年龄偏大者免疫功能下降，激素水平不稳定，对新感染的HR-HPV自然清除能力以及对潜伏期HR-HPV抑制能力降低有关。但是随着经济文化的发展，外来文化的冲击，人们对性认识逐渐开放，年轻女性中性传播疾病频发、性混乱等，使得持续感染HR-HPV的发病率逐渐攀升，宫颈癌发病呈年轻化趋势。北京大学妇儿医院和华西医院收集了1968至2001的1000多例宫颈癌病例显示，平均患病年龄由55岁下降到42岁，最小17岁。
2.2家庭人均收入与HR-HPV
Franceschi等研究认为，收入较高人群不易感染HPV。我国属于经济落后的发展中国家，在宫颈HPV筛查方面投入、宣传力度有限，且收入低者一般居住、卫生条件及习惯欠佳，缺乏对HPV的认识，不会主动规避高危因素，而已感染者，或因经济负担而不能采取积极治疗致病情延续。相对较好的经济条件，居住环境好、规律作息、健康饮食、适当运动等提高了免疫，降低了感染机率。
3展望
综上，吸烟、性生活年龄过早、孕产次多等是HR-HPV持续感染的高危因素，还协同促进宫颈癌的发生。对某地区以上因素深入认识：一方面可以对易感人群进行行为干预；另一方面为制定合理的预防方案提供理论依据。中国已批准HPV16、18二价预防性疫苗上市，在国外治疗性疫苗已进入临床Ⅱ期研究，相信在不远的将来宫颈癌的攻破将成为医学史上又一个里程碑。, http://www.100md.com(王澜 王东红)
【关键词】人类乳头瘤病毒；持续感染；宫颈癌；危险因素
在世界范围内，宫颈癌是一个造成人类身体、精神、性和财富损失的重要的个人和公共健康问题。当前在发展中国家中存在着世界85%的宫颈癌患者。如在沙哈拉以南的非洲，宫颈癌是该地区导致死亡和公共健康问题的主要疾病。
世界卫生组织(WHO)已在1996年将引发宫颈癌的根本性致病因子确认为HPV。现已明确了HR-HPV持续感染是宫颈癌前病变和宫颈癌的高危因素。但目前对HPV“持续性感染”的定义尚未完全统一。多数学者认为当HPV侵袭了宫颈基底层细胞时，在问隔4～6个月或6～12个月的相邻两次随访中，同一患者宫颈HPV检查均显示阳性且为同种类型，则称为此种类型的HPV持续性感染。从HPV感染到发展为宫颈癌历经四重奏：宫颈HPV感染、宫颈上皮细胞病变、宫颈癌前病变、浸润癌。这是一个由渐变到突变，量变到质变的漫长进程，大约需历经25～30年的时间。然而HPV感染不一定都引起细胞学异常，也并不是所有HPV感染均发展为宫颈癌，人体自身具有一定自然清除HPV的能力，对于低危型HPV的清除约需3个月～2年不等，但目前缺乏针对高危型HPV自然清除时限的报道。
多年来，对宫颈高危型HPV持续感染病因学方面的探索中发现了很多与其相关的危险因素，总体可归纳为以下三大要素：1)遗传因素的报道及研究罕见；2)行为信息学指标：如吸烟、初次性行为年龄过早、多孕多产、性生活紊乱等；3)人口学指标：如年龄、经济收入等。其中行为因素和部分人口学指标是可控的。所以，深入了解宫颈感染HPV相关危险因素的研究进展，采取相应干预措施，阻断上述因素发生，有利于从病因预防(即一级预防)角度降低宫颈癌前病变和早期癌变的发生发展。故WHO已明确指出在人类所有恶性肿瘤中，宫颈癌是目前唯一可以预防的。
1行为信息学指标
1.1吸烟与HR-HPV
现有研究认为，吸烟年限、首次吸烟年龄及每天吸烟量均与宫颈癌的发生干系重大。有资料认为宫颈黏液中的尼古丁、可铁宁、烟草代谢物亚硝胺等高浓度蓄积，将宫颈黏膜上由T淋巴细胞和Langerhan细胞组成的一张广泛的免疫细胞介导网络破坏，并诱导DNA损伤使宫颈移行带细胞分裂和增生速度加快，宫颈柱状上皮的免疫防御功能遭到摧残，易致HR-HPV持续感染，同时可能因为其导致了基因甲基化，而使局部癌变或者作为化学致癌原增强一些病毒(如HPV)的致癌作用。
1.2性行为与HR-HPV
不良性行为是宫颈感染HPV的重要因素之一，也是宫颈癌年轻化的主要诱因。初次性行为年龄过早、性生活混乱、多个性伴侣、性卫生较差等性行为因素与宫颈HR-HPV感染休戚相关。
在英国，首次性生活年龄≤17岁发生宫颈癌的风险是首次性生活年龄≥20岁的2～3倍。在发展中国家，首次性生活年龄≤16岁发生宫颈癌的风险是≥21岁的2.4倍。年轻女性，特别是因生殖道发育未完全成熟，宫颈黏膜对致癌物作用敏感的20岁以下者，其免疫系统未被致敏，对外界病毒的抵抗力弱，从而易致HPV侵袭感染，当HR-HPVDNA整合到宿主染色体后，两种致癌蛋白被E6和E7基因编码产生，这是高危型HPV致细胞恶变的主要原因。一些国内外研究发现，经期性交、不良的卫生状况(如性生活前后不清洗外阴者)感染HPV的风险也会增加。
此外，高危男性也是宫颈HR-HPV感染发生因素之一的这一观点也受到国内外学者的广泛关注，认为性伴侣有生殖器肿瘤，如阴茎癌、肛门癌等，与其宫颈感染HPV感染密切相关。
1.3避孕方式与HR-HPV
Hogewoning CJA等研究发现，使用避孕套可以清除HPV感染及促使宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial ne-oplasia，CIN)的回退，使用避孕套2年者，其CIN的累积消退率为53%，HPV清除率为23%；未使用避孕套者，其CIN的累积消退率为35%，HPV清除率为4%。避孕套的屏障作用可阻断HPV的传播，故避孕套的使用是降低HR-HPV感染的保护因素。
含有雌激素的口服避孕药可刺激宫颈上皮的异常增生，可能使HPV感染的机会增加2～3倍。持续使用达5年以上者，HPV持续感染的危险性会增加，而且患宫颈癌风险增加了4倍。尚未见宫内节育器、皮埋避孕、结扎等避孕方式与HPV感染的相关报道。
1.4孕产次与HR-HPV
早孕、多孕、多产等是宫颈HR-HPV感染的危险因素。胡杏军等总结，可能上述行为刺激并损伤宫颈，导致宫颈上皮发生异常增生；加之妊娠期雌激素水平增加、免疫功能低下、免疫耐受局部生理状态改变等易致HPV病毒感染。多次人工流产术易对宫颈造成机械性损伤，引起宫颈移行带鳞状上皮化生，在修复过程中受到HPV感染等不良因素的長期刺激形成肿瘤。
1.5生殖道各种炎症、性传播疾病与HR-HPV
由于伴有支原体、衣原体、淋球菌、假丝酵母菌、梅毒螺旋杆菌、HIV等病原菌感染，易使宫颈表面形成炎症和溃疡而致宫颈黏膜屏障崩溃，从而极易通过微小破损的HPV病毒侵入并储存于上皮基底层，并遵循宿主角质化细胞的分化过程，同时宫颈上皮组织因这些感染而受损，进一步降低了阴道局部免疫力，使HR-HPV感染持续。
1.6精神状况与HR-HPV
很多调查显示，HPV感染的多数患者或有压抑、愤怒等不愉快的经历，或处于萎靡不振的精神中，或长期处于高压的环境里，均易造成机体免疫功能紊乱，对病毒丧失抵抗力，再加上孤独冷僻、郁郁寡欢等不良性格，使机体对HPV的侵袭毫无防御。
2人口学指标
2.1年龄与HR-HPV
多数观点认为，年轻患者对宫颈HPV感染多为一过性，而年龄较大患者更易发生持续感染。可能与年龄偏大者免疫功能下降，激素水平不稳定，对新感染的HR-HPV自然清除能力以及对潜伏期HR-HPV抑制能力降低有关。但是随着经济文化的发展，外来文化的冲击，人们对性认识逐渐开放，年轻女性中性传播疾病频发、性混乱等，使得持续感染HR-HPV的发病率逐渐攀升，宫颈癌发病呈年轻化趋势。北京大学妇儿医院和华西医院收集了1968至2001的1000多例宫颈癌病例显示，平均患病年龄由55岁下降到42岁，最小17岁。
2.2家庭人均收入与HR-HPV
Franceschi等研究认为，收入较高人群不易感染HPV。我国属于经济落后的发展中国家，在宫颈HPV筛查方面投入、宣传力度有限，且收入低者一般居住、卫生条件及习惯欠佳，缺乏对HPV的认识，不会主动规避高危因素，而已感染者，或因经济负担而不能采取积极治疗致病情延续。相对较好的经济条件，居住环境好、规律作息、健康饮食、适当运动等提高了免疫，降低了感染机率。
3展望
综上，吸烟、性生活年龄过早、孕产次多等是HR-HPV持续感染的高危因素，还协同促进宫颈癌的发生。对某地区以上因素深入认识：一方面可以对易感人群进行行为干预；另一方面为制定合理的预防方案提供理论依据。中国已批准HPV16、18二价预防性疫苗上市，在国外治疗性疫苗已进入临床Ⅱ期研究，相信在不远的将来宫颈癌的攻破将成为医学史上又一个里程碑。, http://www.100md.com(王澜 王东红)